Science：帕金森氏症免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需强大的免疫反应来牵制病毒感染，但癌蛋白质也必须压制这种反应的强度，以免对健康秘密组织造成受伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle耶鲁大学设计团队已经注意到了许多被癌蛋白质用来“缓和”免疫反应的分子会。不过，尽管这些被叫作“负开放性检查点适度突变”的分子会通常是必要的，能够通过适度T蛋白质对自身抗病毒原的免疫反应来受到限制化脓性的的发展，但它们也会像“刹车”一样受到限制癌蛋白质对癌蛋白质的攻击。VISTA就是这类负开放性检查点适度突变中都的一种, 在帕金森氏症免疫抑制中都起着关键主导作用。

VISTA全叫作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被注意到的其它在活化的T淋巴蛋白质上强调的负开放性检查点适度突变相异，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上强调的抑制开放性蛋白。早先已有证据指出，敲除VISTA基因会大大上调T蛋白质酪氨酸的抗病毒免疫力。

在1同月17日最新刊登于Science刊物上的一项分析中都，Noelle耶鲁大学设计团队全面性调查了VISTA在维持naïve T蛋白质噩梦和不耐方面的功能性[1]。

分析注意到，VISTA的基因有缺陷会造成naïve T蛋白质亚群的再一分布：噩梦（不户外活动）亚群显著减缓，清醒样激活T蛋白质亚群减小。在缺少固有VISTA强调的只能，naïve T蛋白质在各部位基因和磷酸化素质平庸为会对T蛋白质蛋白和蛋白质突变诱导消除更强的鼓动。VISTA基因有缺陷或用免疫球蛋白受阻VISTA会造成抗病毒原基因强调T蛋白质显著扩增以及不耐开放性减小。不过，在呼吸道条件下，VISTA在抗病毒原基因强调T蛋白质上的强调减小，其受到限制 naïve T蛋白质鼓动的灵活性会消失。分析者们认为，这些注意到指出，VISTA是naïve T蛋白质一个独特的负开放性检查点蛋白。

Noelle耶鲁大学表示，VISTA也许是适度帕金森氏症和化脓性开放性传染病中都免疫反应一个有价值的各种因素。就像其它负开放性检查点适度突变一样，在帕金森氏症中都受阻VISTA也许会增强细菌消除抗病毒基因强调免疫反应的灵活性。

事实上，目前，已有载体VISTA的抗生素进入临床分析下一阶段，如CA-170。

CA-170是一款同样开放性载体PD-L1和VISTA的吗啡多肽会双重特异开放性。根据其游戏日本公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相近的结构，两者都是T蛋白质功能性的有效抑制突变。早先已有类动物分析指出，PD-1/PD-L1相互主导作用以及VISTA的建立联系受阻可提高某些数学方法中都的抗病毒反应[2]。临床前数据显示，CA-170在多种数学方法中都平庸出有了相似PD-1或VISTA免疫球蛋白的抗病毒主导作用，且药理学分析证明其是安全和的。

2同月6日，Curis同月底，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机分析，在约240则有非鳞状非小蛋白质肺癌(nsNSCLC)病人中都评量CA-170建立联系放化疗的。上次，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170外科手术多种形式（之外nsNSCLC）病人的IIa期“篮子分析”的临床数据。分析最近，与各种PD -1/PD-L1免疫球蛋白远比，CA-170在nsNSCLC病人中都显示出有了良好的安全和开放性和实证。数据支持CA-170有也许已是nsNSCLC的外科手术同样。

除了多肽会CA-170，Curis还在明年1同月从ImmuNext日本公司给予了开发和商业化用于帕金森氏症外科手术的VISTA免疫球蛋白的独家全球公民权，之外ImmuNext的领先氟化物CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款西北面临床下一阶段的VISTA单抗病毒。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen所的发展。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床分析，在Ia期试验中都评量其外科手术晚期实体刺毛的安全和开放性、药代动力学和药效学。分析招募了12则有病人，其中都1则有病人注意到了与蛋白质突变囚禁刚毛肿系统性的剂量受到限制副主导作用。之后，Janssen同样结束分析，ImmuNext再一给予了对CI-8993的压制权。根据最新协商，Curis计划案在2020年启动时CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被叫作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同月由Noelle耶鲁大学设计团队注意到。刊登于Journal of Experimental Medicine刊物上的科学论文阐述，VISTA是负适度T蛋白质反应的一种新型免疫适度分子会，也许在化脓性的的发展以及帕金森氏症免疫监视中都发挥着主导作用[3]。同年7同月，耶鲁大学展览品振客座教授设计团队在The Journal of Immunology刊物上刊登的一项分析称，他们注意到了PD-1H（之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在人体内多种秘密组织（之外脾脏、心脏、大脑、肺、肌肉、胰脏、睾丸等）中都以及肝脏蛋白质表面国际上强调[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）系统性的分析刊登。两三年前，思坦维在开发PD-1免疫球蛋白的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫适度分子会，并启动系统性免疫球蛋白的制造。然而，由于早先一直未鉴定出有VISTA（PD-1H）的化合物或蛋白，针对该各种因素的抗生素制造工作受到了一定的促使。不过，近两年，科学家们另据了一些系统性的的发展。则有如，2018年9同月，来自R&D Systems日本公司的分析人员同同月另据了VISTA（PD-1H）的化合物——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新VSIG‐3/VISTA通道抑制人类T蛋白质功能性[5]。而2019年10同月，来自BMS的设计团队在一篇Nature科学论文中都阐述，VISTA（PD-1H）在酸开放性pH条件下（如微环境中都一样）同样开放性地参与和抑制T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)核苷酸酪氨酸其与粘附和共抑制蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P同样素蛋白酶化合物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。分析还确认，在酸开放性环境下同样开放性受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互主导作用的免疫球蛋白足以在体内逆转VISTA酪氨酸的免疫抑制[6]。

除了这些注意到，展览品振客座教授及其合作者明年1同月在PNAS刊物上刊登了一项最主要成果，阐述了人类VISTA(PD-1H)胞外域化学开放性质（解像度1.9 Å），并重点分析了VISTA(PD-1H)特征结构对其功能性的贡献，这些注意到对以后的抗生素制造具有最主要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该会日渐受关注，且是一个有意思的各种因素。前期分析显示，载体VISTA（PD-1H）的免疫球蛋白结合位点相异也许会带来完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑制免疫反应，另一种是抑制VISTA（PD-1H）激活免疫反应。对VISTA（PD-1H）化合物或蛋白的认识到日渐明晰将有利于更全面性的抗生素制造。究竟该各种因素之后能没法成药，要相异能否筛选出有“合适的免疫球蛋白”。尽管目前这一领域还有很多难以确定，但由于VISTA（PD-1H）免疫球蛋白正因如此外科手术化脓性开放性传染病的潜力（缺少：展览品振客座教授设计团队2019年12同月刊登在Science Translational Medicine上的一篇分析注意到，给红斑狼疮数学方法人体内静脉注射PD-1H激动开放性免疫球蛋白后，人体内不仅发病时间延迟，皮肤传染病也得以缓和[8]），也有抗病毒的希望，因此，是一个值得之前探索和跟进的各种因素。

系统性科学论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例来说：Science）

3# 涎腺腺样刚毛开放性癌中都cyclin+D1、p27、Ki67强调的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例来说：ImmuNext）

7# 展览品振设计团队ACP两文另据PD-1H免疫抑制通道在化脓性病中都的主导作用